平成１４年４月、岡山県教育委員会は県立高校の再編整備の検討対象校を決定しました。その中で高梁工業高校、川上農業高校、成羽高校の３校を再編し、平成１６年４月、５学科を併せ持つ学科総合型高校の高梁城南高校として開校しました。
開校当初は高梁校地（電気科・デザイン科・総合情報科）と川上校地（生物科学科・人間科学科）の２校地制を採用していましたが、平成２０年度に高梁校地に環境科学科が新設され、川上校地で募集していた生物科学科と人間科学科は募集が停止されました。平成２１年度末に川上校地が閉舎になり、高梁校地のみの４科になりました。
平成３０年度入試より総合情報化科が募集停止になり、平成３０年度入学生からは、電気科・デザイン科・環境科学科の３科の募集定員１１５人となっています。
令和7年度からデザイン科の定員が40名となり、3学科の募集定員は120人となりました。
＜令和7年度の状況＞ （令和7年5月1日現在）
＜市町村別生徒数＞ （令和7年5月1日現在）
